Najskuteczniejszą metodą leczenia GIST jest radykalne leczenie operacyjne (35-65% przeżyć 5-letnich). Większość chorych (92%) jest operowanych po raz pierwszy bez rozpoznania histopatologicznego GIST (jedynie u 8% z histologicznym podejrzeniem GIST). W żadnym przypadku, na podstawie biopsji przedoperacyjnej, nie wykonywano oznaczenia CD117. Podstawową przyczyną niepowodzeń w przedoperacyjnej weryfikacji GIST jest jego rozwój śródścienny (trudności w pobraniu reprezentatywnego wycinka), umiejscowienie u części chorych w jelicie cienkim (trudności w dostępie endoskopowym), wykonywanie u części chorych (13%) pierwszej operacji w trybie ostrym z powodu objawów zapalenia otrzewnej, perforacji lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

U blisko ¾ chorych (74%) możliwe jest wykonanie pierwszej operacji z zamiarem wyleczenia, przeprowadzając resekcję żołądka, jelita cienkiego, jelita grubego lub usuwając guz śródotrzewnowy/zaotrzewnowy w granicach makroskopowo zdrowych tkanek. W ostatnio opublikowanych retrospektywnych badaniach epidemiologicznych na populacji zachodniej Szwecji autorzy wykazali wysoką skuteczność leczenia chirurgicznego w niskim i pośrednim stopniu agresywności. W przypadku GIST żołądka najczęściej (37%) wykonuje się wycięcie miejscowe nowotworu z fragmentem ściany żołądka, rzadziej (23%) resekcję częściową lub totalną (13%). Nie wydaje się, aby rozległość resekcji żołądka miała znaczenie dla pojawienia się nawrotu nowotworu. Podobnie, kolejne reoperacje nawrotów GIST nie prowadzą do wyleczenia chorych, co szczególnie odnosi się w przypadku chorych obserwowanych długo (powyżej 2 lat). W innych umiejscowieniach stosuje się resekcję odcinkową jelita cienkiego lub hemikolektomię.

W materiale CO-I w żadnym przypadku nie stwierdzono przerzutów w węzłach chłonnych z sąsiedztwa guza (np. krezki). W odróżnieniu od raków układu pokarmowego nie ma zatem potrzeby usuwania lokoregionalnego układu chłonnego.

W czasie operacji szczególne znaczenie ma unikanie spowodowania uszkodzenia lub pęknięcia nowotworu, w czym wielu autorów upatruje przyczynę rozsiewu śródotrzewnowego prowadzącego do nieoperacyjnego peritonitis sarcomatosa. Samoistne pęknięcie guza nowotworowego, będące przyczyną operacji wykonywanej z reguły w trybie pilnym, jest uznane za niekorzystny czynnik rokowniczy.