GIST – czym jest i jak stawić mu czoła?

Informacje ogólne.

GIST: rak czy nowotwór?
Nowotwory można dzielić i opisywać na wiele różnych sposobów. Jednym z nich, najbliższym GIST-owcom, jest ten, do którego opisu i klasyfikacji służą postacie histopatologiczne nowotworów. Histopatologia bada i rozpoznaje zjawiska mikroskopowe zachodzące w komórkach i tkankach organizmu przy różnego rodzaju schorzeniach. Najczęstszymi nowotworami są raki (ponad 90%), czyli nowotwory złośliwe wywodzące się z tkanki nabłonka lub tkanki gruczołowej. Tkanka nabłonkowa to tkanka pokrywająca ciało człowieka, czyli skóra, błona śluzowa wyścielająca wszystkie jamy ciała: jamę ustną, gardło, jelita, odbyt, płuca, drogi oddechowe i wszystkie wyjścia gruczołów, np. gruczołu sutkowego. Pozostałe 10% nowotworów to mięsaki pochodzenia nienabłonkowego oraz inne choroby nowotworowe np. białaczki i chłoniaki.
Raki najczęściej mają formę nacieków lub guzów. W nowotworach układu chłonnego (limfatycznego) czyli krwiotwórczego – białaczki i chłoniaki – nie mówimy o litym guzie czy nacieku na narządzie, ale o niekontrolowanym rozroście komórek układu chłonnego, na przykład limfocytów, które znajdują się w całym organizmie (przy czym należy pamiętać, że w przypadku chłoniaków, kiedy komórki nowotworowe opuszczają naczynia chłonne i atakują inne narządy, nowotwory często przybierają formę guzów lub nacieków).
Warto pamiętać, że wszystkie raki to nowotwory, ale nie każdy nowotwór jest rakiem. Nie każdy nowotwór jest złośliwy, natomiast każdy rak jest złośliwy.
GIST jest nowotworem i należy do grupy do mięsaków, mimo że się zalicza do nowotworów rzadkich, jest najczęściej występującym nowotworem wśród mięsaków i stanowi w nich odrębną grupę (od roku 1998). Mięsaki są rzadkimi nowotworami złośliwymi pochodzenia mezenchymalnego, wywodzącymi się z tkanek podporowych ciała, na przykład tkanki łącznej, kostnej, chrzęstnej, tłuszczowej, mięśni itp. GIST-y najprawdopodobniej wywodzą się ze śródmiąższowych komórek Cajala przewodu pokarmowego (uważanych za komórki „rozrusznikowe” odpowiedzialne za ruch perystaltyczny jelit) lub ich prekursorów. W odróżnieniu od wielu raków czy nowotworów układu chłonnego, GIST jest litym guzem, który często rozprzestrzenia się nie do wewnątrz narządów, ale na zewnątrz do otrzewnej, a czasami może nawet wyrastać na zewnątrz ciała.

Skąd ta dziwna nazwa – GIST, i co z niej wynika?
Skrót GIST jest akronimem angielskiej nazwy histopatologicznej: gastrointestinal stromal tumors, co oznacza w tłumaczeniu: nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (jako ciekawostkę językową można dodać, że w gwarze górnośląskiej „gist” oznacza małego, niegrzecznego chłopca). Zgodnie ze swą nazwą, GIST-y mogą pojawić się w każdym miejscu przewodu pokarmowego, ale najczęściej występują w żołądku – 40-70% i w jelicie cienkim – 20-35%. Mniej niż 10% GIST-ów występuje w przełyku, jelicie grubym i odbycie. Czasami GIST rozwija się poza przewodem pokarmowym, ale najczęściej pozostaje w obrębie brzucha.

Czy często występuje?
Jeszcze kilkanaście lat temu uważano, że GIST-y występują bardzo rzadko. Jednakże postęp w badaniach wykazał, że GIST-y występują częściej niż można by przypuszczać. Japońscy naukowcy obliczyli, że statystycznie co trzeci mieszkaniec ziemi nosi w sobie potencjalnego GIST-a. Na szczęście u większości osób choroba ta się nie rozwija. Zachorowalność na „normalny” GIST (u dorosłych) w przeliczeniu na liczbę mieszkańców wynosi od 1 do 1,4 na 100.000 osób i dlatego jest on zaliczany do nowotworów rzadkich (do nowotworów rzadkich zalicza się te, w przypadku których zachorowalność jest niższa niż 6 przypadków na 100.000). To oznacza, że statystycznie każdego roku na tę chorobę zapada ok. 400 Polaków, a diagnozuje się ok. 200-300 osób, z czego 30% – w stadium zaawansowanym. Obecnie w Rejestrze Klinicznym GIST odnotowano ponad 1500 pacjentów.

„Kto częściej choruje na GIST – kobiety czy mężczyźni?
GIST jest bardzo demokratyczną chorobą i nie ma względu na płeć czy wiek, pochodzenie, wykształcenie, styl życia czy sposób odżywiania się. Nawet jeśli statystyki wskazują, że najczęściej na tę chorobę zapadają osoby po 50 roku życia (75%), to musimy pamiętać, że może zaatakować osoby w każdym wieku i dzisiaj mówi się już o GIST noworodków lub o niemowlęcym GIST. Nie są również znane czynniki ryzyka zachorowania na GIST. Jedynym wyjątkiem jest rodzinny GIST – Neurofibromatoza Typu 1, który występuje niezwykle rzadko (patrz. niżej)”

Jak tworzy się GIST?
Komórki przewodu pokarmowego u każdego zdrowego człowieka podlegają procesowi starzenia, obumierania, po czym uzupełniane są nowymi komórkami. Żyją tylko przez określony czas, kilka czy kilkadziesiąt dni. By organizm mógł właściwie funkcjonować, na miejsce komórek martwych i zużytych muszą przyjść nowe, powstające z komórek macierzystych. Jeśli ten proces zostanie naruszony, np. wskutek tego, że do komórki macierzystej dostanie się wirus lub/i nastąpi mutacja genu, nasze zdrowe komórki zmieniają się w komórki nowotworowe i przestają spełniać swoje fizjologiczne funkcje, a zaczynają żyć swoim, bardzo egoistycznym życiem, które polega wyłącznie na zaspokajaniu własnych potrzeb kosztem innych. Ich główną cechą jest wzrost. Są żarłoczne, szybko rosną, uwielbiają cukier i podróżują, aby zakładać nowe kolonie (przerzuty). Tylko w jednym aspekcie różnią się od nas – są nieśmiertelne.

GIST, tak jak każdy inny nowotwór, jest zaprogramowany na ekspansję przestrzenną. Na poziome molekularnym mechanizm powstawania nowotworu w dużym stopniu został rozpoznany. Rozwój i funkcjonowanie komórek Cajala zależne są od genów znanych jako KIT lub PDGRFA, które kodują błonowe receptory. To dzięki nim komórka kontaktuje się z otoczeniem. Jedna część białka znajduje się w komórce, a druga – poza komórką. Zewnętrzna część posiada receptor, który wiąże się z innym białkiem, określanym jako czynnik wzrostu komórki macierzystej. Inne komórki w okolicy śródmiąższowych komórek Cajala wytwarzają czynnik wzrostu komórek macierzystych w celu wysyłania sygnałów do komórek Cajala. Treścią tych sygnałów jest zasadniczo polecenie dojrzewania i wzrostu bądź zaprzestania wzrostu. Gdy na przykład białkowy receptor KIT odnajdzie czynnik wzrostu komórek macierzystych, „włącza” część receptora znajdującego się wewnątrz komórki – tzw. domenę kinazy. Domena kinazy to mechanizm umożliwiający KIT „rozmowę” z białkami wewnątrz komórki, aby zależnie od potrzeb organizmu „włączyć” lub „wyłączyć” rozkaz tworzenia nowych komórek. Jeśli w śródmiąższowych komórkach Cajala nastąpiła mutacja błonowego receptora KIT, następuje jakby blokada przycisku „włącz” i nawet przy braku czynnika wzrostu komórek macierzystych komórki będą się namnażały bez żadnego ładu i składu. To właśnie wtedy tworzy się GIST. Do powstania większości nowotworów GIST przyczynia się uszkodzenie (mutacja) w genie KIT (80-85%). Uszkodzenie w genie PDGFRa, również będące przyczyną powstania GIST, jest rzadsze i wynosi 5-10 %, a w niektórych przypadkach, żadna mutacja nie występuje – jest to tzw. „dziki” GIST (ok. 10%).
Dziś wiemy już, że jedna mutacja nie wystarczy. Tak jak w przypadku katastrof lotniczych, najczęściej musi się na siebie nałożyć kilka błędów (mutacji), aby doszło do buntu komórek, które zaczynają się namnażać.

Jak się go leczy?
Jak dotąd najskuteczniejszą metodą leczenia rozpoznanego i zlokalizowanego GIST jest leczenie operacyjne. Celem operacji jest całkowite usunięcie guza i ta metoda jest skuteczna w ponad 50% przypadków. W zależności od stopnia agresywności guza, który może być oceniony po operacji, onkolog prowadzący określa częstość badań kontrolnych i w przypadku nawrotu choroby decyduje o terapii farmakologicznej. W większości krajów europejskich w przypadku dużego ryzyka nawrotu po resekcji guza pierwotnego (bez przerzutów), chory otrzymuje tzw. leczenie adjuwantowe imatynibem przez okres trzech lat. W naszym kraju, pomimo pozytywnej decyzji Agencji Oceny Technologii Medycznej z jesieni 2012 roku, Ministerstwo Zdrowia zdecydowało, że taka terapia nie będzie finansowana i w związku z tym obecnie jest ona dla tej grupy pacjentów niedostępna.

Są przypadki, kiedy choroba ujawnia się już po przerzutach. W tej sytuacji podstawowym leczeniem rozsianego lub nieoperacyjnego GIST jest leczenie farmakologiczne:
imatynibem (Glivec) – lek pierwszego rzutu
sunitynibem (Sutent) – lek drugiego rzutu.

Nowym lekiem – lekiem trzeciego rzutu – w leczeniu GIST jest Regorafenib (BAY 73-4506). We wrześniu 2012 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Regorafenib do stosowania w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Pod koniec sierpnia firma Bayer złożyła do FDA wniosek o rejestrację regorafenibu jako leku trzeciego rzutu dla pacjentów z przerzutowym i/lub nieresekcyjnym GIST. W momencie kiedy piszemy ten tekst (czerwiec 2013 r.), nie wiemy jeszcze ile czasu upłynie, aby lek ten stał się dostępny dla polskich pacjentów. Nie jest on jeszcze zarejestrowany w Unii Europejskiej.

GIST a Neurofibromatoza Typu 1 (choroba von Recklinghausena)
Bardzo rzadko GIST-y rozwijają się wskutek nabytych predyspozycji.
Przykładem takiej przypadłości jest wyjątkowy rzadki rodzaj GIST-u rodzinnego (gdy w jednej rodzinie diagnozuje się wiele przypadków zachorowań), nazywany Neurofibromatozą Typu 1 lub chorobą von Recklinghausena. Za rozwój tej choroby odpowiada mutacja w genie NF1. Opisano w świecie tylko kilka takich przypadków. W zdecydowanej większości zachorowań na GIST, na razie, po prostu nie znamy przyczyn rozwoju tej choroby.