Oporność (progresja choroby) w trakcie leczenia imatinibem

W trakcie leczenia imatinibem u części chorych stwierdza się progresję choroby związaną z opornością na lek. Niewielka część chorych (około 10-15%) prawidłowo zakwalifikowanych do leczenia (GIST, CD117+) wykazuje pierwotną i wczesną oporność, tj. w okresie pierwszych 6 miesięcy leczenia. U chorych odpowiadających na leczenie, wraz z wydłużającym się czasem trwania leczenia, może pojawić się wtórna (nabyta) oporność na imatinib. Szacuje się, że w czasie 2-3 lat leczenia imatinibem około 40% – 50% chorych wykazuje cechy progresji choroby,. W badaniach obrazowych może mieć postać progresji ograniczonej, np. progresja jednej lub dwóch zmian przy utrzymującej się regresji pozostałych przerzutów lub pojawienie się rosnącego guzka w obrębie martwiczo zmienionego przerzutu, (tzw. objaw „guzka w obrębie guza”). Przeważnie jednak obserwuje się obrazy progresji wieloogniskowej. U niektórych chorych można uzyskać zahamowanie progresji poprzez zwiększenie dawki imatinibu z 400 mg do 800 mg dziennie, co może szczególnie dotyczyć chorych z obecnością mutacji w eksonie 9 genu KIT. Stwierdzono, że prawdopodobnie różne mechanizmy towarzyszą oporności pierwotnej i oporności wtórnej pojawiającej się w czasie leczenia imatinibem. Najczęściej wtórna oporność jest wynikiem nabycia przez nowotwór dodatkowej (dodatkowych) mutacji KIT lub PDGFRA, które doprowadzają do zmiany konformacji receptora, tak że nie wiąże się on dłużej z imatinibem. Biorąc pod uwagę pierwotną charakterystykę molekularną GIST najlepsze odpowiedzi na imatinib obserwuje się w przypadku stwierdzenia najczęściej występującej mutacji w eksonie 11 (wewnątrzkomórkowa okolica przybłonowa przezbłonowego receptora KIT), zaś znacznie gorsze w eksonie 9 lub braku mutacji w genie KIT (co niekiedy wiąże się z występowaniem mutacji w genie PDGFRA, zwłaszcza D842V).

Postępowanie w przypadkach progresji podczas leczenia imatinibem

W przypadkach progresji po zwiększeniu imatinibu do maksymalnej dawki 800 mg należy rozważyć zastosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych drugiego rzutu. Zastosowanie tych innych inhibitorów działających na inne punkty uchwytu w szlaku metabolicznym niż mutacja związana z eksonem 11 KIT może pomóc przezwyciężyć oporność na leczenie imatinibem. W chwili obecnej jedynym zarejestrowanym w Unii Europejskiej, a tym samym i w Polsce lekiem drugiego rzutu do leczenia chorych na nieoperacyjny i/lub rozsiany GIST oporny na leczenie imatinibem lub w przypadku nietolerancji imatinibu jest multi-inhibitor kinaz tyrozynowych jabłczan sunitynibu (Sutent®) działający m.in. na kinazy tyrozynowe receptora KIT, PDGFR, naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR; ang. vascular-endothelial growth factor receptor) i FLT3. Dostępne dane wskazują na możliwość uzyskania długotrwałych odpowiedzi u około 40% chorych na GIST opornych na imatinib, zwłaszcza w obecności pierwotnej mutacji w eksonie 9 lub przy braku mutacji (wild type) w genie KIT (jak może mieć to miejsce, np. w GIST występujących w wieku dziecięcym). Mediana czasu do progresji chorych na GIST leczonych sunitynibem wynosi między 6 a 8 miesięcy. W przypadku leczenia sunitynibem leczenie należy rozpoczynać od dawki 50 mg dziennie w schemacie dawkowania: 4 tygodnie aktywnego leczenia, 2 tygodnie przerwy. W przypadku wystąpienia toksyczności możliwe jest zmniejszenie dawki sunitynibu do 37,5 a nawet 25 mg dziennie lub przedłużenie przerwy w dawkowaniu leku. Obecnie badany jest (i coraz powszechniej akceptowany) alternatywny schemat dawkowania ciągłego (37,5 mg codziennie, bez przerw), który wydaje się bardziej uzasadniony w przypadku inhibitorów kinaz tyrozynowych. Objawy uboczne w stopniu 3-4 toksyczności są częstsze niż w przypadku leczenia imatinibem i obejmują głównie: zespół ręka-stopa, zmęczenie, neutropenię, trombocytopenię, biegunkę, nudności, zapalenie błon śluzowych, nadciśnienie tętnicze oraz niedoczynność tarczycy.

Tabela. Kryteria kwalifikacji chorych na GIST do leczenia sunitynibem.

  • rozpoznanie patologiczne GIST,
  • badanie immunohistochemiczne na CD117 dodatnie
  • zmiany nieoperacyjne i/lub przerzuty w badaniu tomografii komputerowej (KT) lub rezonansu magnetycznego (MR),
  • zmiany mierzalne w badaniu KT, (MR),
  • udokumentowana progresja w czasie leczenia imatinibem (oporność) lub nietolerancja imatinibu (3 – 4 stopień toksyczności),
  • stan sprawności 0-3 według WHO,
  • zachowane prawidłowego wchłanianie z przewodu pokarmowego,
  • uzyskanie pisemnej zgody chorego (wymóg NFZ),
  • przestrzeganie zasad GCP (Good Clinical Practice).

W przypadku dalszej progresji zaleca się możliwość włączenia chorego do badań klinicznych z innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych (np. nilotinib – AMN107, sorafenib, dasatinib, masatinib, AMG706, PKC412, PTK787 – rzadko bowiem występuje krzyżowa oporność między tymi lekami) lub innymi alternatywnymi lekami (np. inhibitorem HSP90 – IPI-504, inhibitorem mTOR – RAD001, inhibitorem IGFR1). W przypadku zmian objawowych lub rzadkiej ograniczonej progresji choroby można rozważać zastosowanie postępowania zabiegowego (termoablacja zmian falami radiowymi, resekcja chirurgiczna, chemioembolizacja gałęzi tętnicy wątrobowej). W rzadkiej sytuacji przerzutów do kości należy wziąć pod uwagę zastosowanie paliatywnej radioterapii. W wybranych przypadkach należy również rozważyć powrót do kontynuacji leczenia imatinibem w dawce 400 mg dziennie, gdyż wiadomo, że może to znacząco spowolnić postęp choroby (część zmian pozostaje wrażliwa na leczenie imatinibem).

Tabela. Postępowanie w przypadku progresji podczas leczenia zaawansowanego GIST imatinibem.

  • W przypadku oporności wczesnej sprawdzenie rozpoznania (włącznie z diagnostyką molekularną)
  • Zwiększenie dawki imatinibu do 800 mg dziennie (może to przynieść przynajmniej stabilizację choroby u około 30% pacjentów przez rok; kontrola innych leków przyjmowanych przez chorego, np. działających na układ enzymatyczny w wątrobie i poziom leku w surowicy)
  • W przypadku ograniczonej progresji należy rozważyć leczenie chirurgiczne lub ablacyjne; nie przerywać leczenia imatinibem (jeżeli większość ognisk nowotworowych jest pod kontrolą)
  • Zastosowanie jabłczanu sunitynibu jako leku drugiego rzutu
  • W przypadku dalszej progresji włączenie chorego do prospektywnych badań klinicznych z nowymi lekami

Poradnik dla pacjenta – Leczenie przeciwnowotworowe Inhibitorami Kinaz Tyrozynowych

Ulotka dla pacjenta (kliknij)

Lista leków przeciwwskazanych przy Sutencie (kliknij)